Mittwoch, 18. März 2020

CBD und Serotonin

Der Mechanismus der Interaktion von CBD mit dem Serotoninsystem


Vor nicht allzu langer Zeit haben wir untersucht und beschrieben, wie CBD mit dem Endocannabinoidsystem interagiert. Diese Interaktion ist äußerst komplex und beinhaltet unterschiedliche Arten, wie Cannabidiol sich mit den Rezeptoren verbindet und sich dazu indirekt auf die Effekte auswirkt (der wichtigste Faktor dürfte der Einfluss auf Anandamide darstellen). Während dieser Abhandlung erwähnten wird, dass der Effekt des wohl wichtigsten Cannabinoids der Hanfpflanze auf den menschlichen Körper sehr große Komplexität besitzt und sich nicht auf die Interaktion mit dem darauf spezialisierten Cannabinoidsystem beschränkt – er verursacht überraschende Auswirkungen auf so unterschiedliche und vielfältige Gebilde wie die Vanilloid-, Adenosin-, Dopamin- und sogar die Opioidsysteme. Wir setzen nun unsere Miniserie fort und untersuchen heute den Mechanismus der Interaktion von CBD mit einem der wichtigsten und umfassendsten Systeme, das eine ganze Fülle von Körperfunktionen reguliert – dem Serotoninsystem. Erst vor Kurzem haben wir die Auswirkungen von CBD auf dieses System erkannt, jedoch noch nicht verstanden (wie dies bei vielen weniger offensichtlichen Wechselwirkungen der Cannabinoide der Fall ist). Auch wenn viele Ergebnisse darauf hindeuten, dass Serotonin eine wichtige Rolle für die vorteilhaften und medizinischen Eigenschaften im Zusammenspiel mit Cannabidiol besitzt, gibt es noch keine Möglichkeit, den genauen Mechanismus und das Ausmaß dieser positiven Auswirkungen zu bestimmen. Zusammen mit der Komplexität der Interaktion von CBD mit anderen Systemen zeigt dies, wie komplex und wirksam die Substanzen aus dem natürlichen Arzneibuch sein können.


Promiskuitive Partikel


Die Tatsache, dass wir den Mechanismus analysieren können, wie CBD auf so vielen verschiedenen Ebenen und unter Berücksichtigung so vieler verschiedener Systeme auf unseren Körper wirkt, rührt von der Pleiotropie und Promiskuität der Cannabinoide her. In diesem Zusammenhang sind diese Begriffe eng miteinander verknüpft: Pleiotropie bedeutet, dass es sich bei der Substanz um mehr als einen spezifischen Effekt handelt, und Promiskuität – ja, dies ist ein tatsächlicher pharmakologischer Begriff! – bezieht sich auf die Tatsache, dass CBD mehr als ein pharmakologisches Ziel hat, das heißt, dass es sich an mehr als einen Rezeptortyp binden kann. Dank dieser zweiten Eigenschaft – dass die Cannabidiol-Moleküle dazu neigen, mehr als einen molekularen Partner zu suchen – können wir den Einfluss von CBD außerhalb seines „dedizierten“ Endocannabinoidsystems in Betracht ziehen. Erwähnenswert ist auch, dass diese pharmakologische Promiskuität eher typisch für Substanzen natürlichen Ursprungs und für die frühere Generation von Arzneimitteln ist. Es gibt auch einen einfachen Grund dafür – Arzneimittelhersteller entscheiden sich für ein wirksames und möglicherweise selektives Produkt (die Konzentration auf ein pharmakologisches Ziel ermöglicht es ihnen auch, mögliche Nebenwirkungen zu vermeiden), während Mutter Natur verschwenderischer ist. Aus diesem Grund weisen Substanzen, die in Pflanzen in reiner Form vorliegen – wie zum Beispiel nur die Cannabinoide – oft eine ganze Reihe verschiedener Nutzungseigenschaften auf. Aus der Sicht der Verbraucher, die aufgrund ihrer insgesamt positiven Wirkung auf den Körper nach Hanfprodukten greifen (CBD-Hanföl ist ein Paradebeispiel für ein solches Nahrungsergänzungsmittel), ist eine derart vielfältige Wirkung ein unschätzbarer Vorteil, wenn man aber bedenkt, dass Cannabis möglicherweise für medizinische Zwecke verwendet wird, könnte die Pleiotropie einige Probleme verursachen. Für allgemeine gesundheitsfördernde Zwecke ist es daher wohl am besten, die natürlichen Pflanzenextrakte zu verwenden, während die pharmazeutische Industrie eher an Isolaten interessiert sein wird (das Nebeneinander mehrerer Cannabinoide und ihre Synergien behindert zusätzlich die gewünschte Selektivität) oder sogar an verbesserten „synthetischen Cannabinoiden“.

Bevor wir herausfinden, wie CBD das Serotoninsystem beeinflusst, ist anzumerken, dass das Auftreten einer solchen „fakultativen“ Wechselwirkung von der Konzentration der Substanz abhängt. Während CBD bei Verabreichung in einer geringeren Dosis nur bestimmte Auswirkungen auf das Endocannabinoid-System zeigt, treten mit zunehmender Konzentration im Körper die Auswirkungen der Aktivierung nachfolgender Kreisläufe allmählich in Erscheinung.


Das Serotoninsystem


Stark vereinfachend gesagt – Serotonin ist ein „Hormon des Glücks“. Tatsächlich gibt es starke Hinweise auf seine stimmungsverbessernden Eigenschaften, und die „Serotonin-Hypothese“ bei Depressionen, die diesen Zustand mit dem Serotonin-Defizit in Verbindung bringt, wird ebenfalls stark unterstützt. Dieser Neurotransmitter zeigt jedoch wesentlich vielfältigere Wirkungen.

Serotonin ist ein essenzieller Neurotransmitter des Serotoninsystems (genauer gesagt des serotonergen Systems) und beeinflusst neben der Regulierung des Zentralnervensystems auch die Funktion vieler anderer Neurotransmitter … sowie des Verdauungssystems (90 % des Serotonins werden in den Eingeweiden produziert!). Folglich reguliert Serotonin viele unterschiedliche Funktionen des Körpers und des Verhaltens, wie Aggression, Lernen, Appetit, Schlaf, Bewusstsein und das belohnungssuchende Verhalten.

Aus chemischer Sicht ist das Serotonin ein 5-Hydroxy-Tryptamin-Derivat (Psychedelika-Liebhaber werden sich hier wahrscheinlich die Ohren aufstellen) und wird häufig als 5-HT bezeichnet. Serotonin bindet an die Serotoninrezeptoren (auch 5-HT-Rezeptoren genannt). Wissenschaftler haben sieben verschiedene Typen dieser Rezeptoren identifiziert. Mit Ausnahme des 5-HT3-Rezeptors, eines ligandengesteuerten Ionenkanals, sind alle anderen 5-HT-Rezeptoren an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Die meisten Medikamente und Substanzen, die den Körper über das Serotoninsystem beeinflussen, sind entweder Agonisten der Serotoninrezeptoren (sie stimulieren sie) oder ihre Antagonisten (und hemmen so ihre Arbeit). Die erstere Gruppe von Verbindungen umfasst unter anderem Psychedelika wie LSD, Meskalin (5-HT2A-Rezeptoragonisten) und letztere – Antipsychotika.


CBD und das serotonerge System


Wie wir schon aufdecken konnten, hat CBD einen Einfluss auf das Serotoninsystem. Natürlich bindet Cannabidiol jedoch nur an die Serotoninrezeptoren, wenn es in einer entsprechenden Menge vorhanden ist, doch es zeigt mit Sicherheit eine schwache bis mäßige Affinität zu mehreren verschiedenen Rezeptoren, möglicherweise auch mit unterschiedlichen Effekten. Dies ist besonders faszinieren, da, wie wir kürzlich beschrieben haben, CBD eine ziemlich schwache Affinität zu den Rezeptoren seines eigenen Endocannabinoidsystems zeigt! (Artikel: Wie CBD mit dem Cannabinioidsystem interagiert.)

Die Eigenschaft von CBD, sich an verschiedene Rezeptortypen binden zu können sowie die wichtige und vielfältige Rolle, die Serotonin im menschlichen Körper spielt, kann eine Vielzahl von Effekten erklären, die möglicherweise auf die besondere Beziehung von CBD und Serotonin zurückzuführen sind. Erörtern wir die wichtigsten dieser potenziellen Auswirkungen, wobei wir berücksichtigen, dass viele dieser Eigenschaften noch hypothetisch sind, und lange Zeit mit dem Endocannabinoidsystem in Verbindung gebracht wurden, bevor sich die Aufmerksamkeit der Wissenschaftler auf das serotonerge System verlagerte. 

Jose Alexandre Crippa und seine Kollegen von der Universität von Sao Paulo und des King’s College London haben das etablierte Potenzial von CBD bei der Behandlung von Stress und Angstzuständen eingehend untersucht. Sie haben herausgefunden, dass ausreichend hohe CBD-Dosen eine beruhigende Wirkung haben, die nicht nur durch den Einfluss auf das Endocannabinoidsystem zurückzuführen ist (CBD ist ein allosterischer Modulator der CB1-Rezeptoren und stoppt die Wiederaufnahme von Anandamid), sondern auch – und vielleicht hauptsächlich – auf dessen Bindung an den 5HT1A-Rezeptor des Serotoninsystems. Interessanterweise zeigte dieselbe Studie keinen direkten Einfluss von CBD auf die Endocannabinoidrezeptoren CB1 und CB2. Weitere Studien haben gezeigt, dass CBD tatsächlich als moderater 5HT1A-Rezeptoragonist angesehen werden kann, und genau dieser Rezeptor wird mit Angst, Sucht, Appetit, Schlaf, Schmerz und Übelkeit in Verbindung gebracht. Anandamid – das vom Körper produzierte native Endocannabinoid – ist auch ein Agonist dieses wichtigen Rezeptors. In Anbetracht der Rolle, die CBD bei der Verbesserung der Anwesenheit von Anandamid in den Synapsen spielt, kann man mit Sicherheit behaupten, dass die Wirkung von Cannabidiol am 5HT1A-Rezeptor mindestens zwei Komponenten besitzt. 

Es ist dazu erwähnenswert, dass CBDA – Cannabidiolsäure, nicht oxidierte, saure Version von Cannabidiol, die hauptsächlich in frischen und jungen Pflanzen vorkommt – auch ein starker (stärker als CBD) 5HT1A-Rezeptoragonist ist.

Ein weiteres wichtiges pharmakologisches Ziel von CBD im serotonergen System ist der 5HT2A-Rezeptor. Dieser Rezeptor ist unter anderem für Stress, Angstzustände, Kopfschmerzen und sogar für psychedelische Erfahrungen verantwortlich (Wirkstoffe wie LSD und Meskalin sind seine starken Agonisten). CBD zeigt eine schwache Affinität zu 5HT2A und ist wahrscheinlich sein schwacher Antagonist – was sowohl die antipsychotischen und sedierenden Eigenschaften als auch die Fähigkeit erklären könnte, die psychotischen Wirkungen von THC abzuschwächen (das heißt: überall dort, wo diese beiden Verbindungen in signifikanten Mengen zusammen vorhanden sind – beispielsweise Marihuana; im Fall von Hanfprodukten wird das Besprochene jedoch nicht wahrnehmbar sein).

Das dritte der wichtigsten pharmakologischen Ziele von CBD im serotonergen System ist der 5HT3A-Rezeptor. Dieser ist insofern interessant, da er nach einem anderen Prinzip arbeitet als die anderen sechs Typen der Serotoninrezeptoren. 5H3TA ist kein an ein G-Protein gekoppeltes Protein, sondern es fungiert als Ionenkanal. Dieser Rezeptor ist verantwortlich für Stimmungsschwankungen, Übelkeit und Schmerzsignale. 5H3TA-Antagonisten werden zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen eingesetzt, die von einer Chemotherapie ausgelöst werden können. Cannabinoide wie CBD sind potente negative allosterische Modulatoren des 5H3TA-Rezeptors. Dies bedeutet, dass Cannabidiol die Struktur des Kanals so verändert, dass der Rezeptor weniger „eifrig“ ist, seinen nativen Neurotransmitter Serotonin zu binden. Anandamid – das oben erwähnte endogene Cannabinoid – weist ähnliche Eigenschaften auf. Angesichts der direkten Wirkung von CBD auf den 5HT3A-Rezeptor sowie seiner entscheidenden Rolle für die Ökonomie von Anandamid wird vermutet, dass zumindest ein Teil der antiemetischen Eigenschaften von Cannabidiol mit dem serotonergen System assoziiert sein könnte.

Erwähnenswert sind auch die indirekten Auswirkungen von CBD auf das serotonerge System. Genau wie beim Endocannabinoid-System (obwohl in diesem Fall die indirekte Wirkung von CBD die direkte überwiegt), kann Cannabidiol beim Serotoninsystem auch den Stoffwechsel seines nativen Neurotransmitters regulieren. Dies kann auf zwei Arten erfolgen. Erstens vermittelt das Endocannabinoidsystem die Aktivität von Raphekernen – einem der Hauptbereiche der Serotoninproduktion. Eine erhöhte Aktivität des Endocannabinoidsystems (Effekt einer erhöhten Anandamidversorgung, die wiederum durch CBD verursacht wird) stimuliert die Produktion und den Ausstoß von Serotonin und „verstärkt“ das gesamte System, auch ohne dass CBD direkt an seine Rezeptoren bindet. Gleichzeitig kann CBD die Serotoninversorgung auf eine zweite Weise erhöhen – obwohl es die Serotoninrezeptoren aktiviert, löst es im Gegensatz zu Serotonin keine negative Rückkopplungsschleife aus. Das serotonerge System „erkennt“ CBD nicht als „seine Art“ und daher gibt es keine Wiederaufnahme von Serotonin oder eine Einstellung seiner Produktion. Tatsächlich verbleibt in der Gegenwart von Cannabidiol mehr Serotonin in den Synapsen.


Verwebte Rezeptoren


Um das Bild der Auswirkungen von CBD auf den menschlichen Körper weiter zu verkomplizieren, müssen wir noch das interessante Phänomen der Verbindung von Rezeptorsystemen erwähnen. An das G-Protein gekoppelte Rezeptoren (die sogar zu anderen Systemen gehören) können manchmal etwas verwebt sein, um Dimere zu bilden. Ein „Dimer“ ist eine chemische Struktur, die gebildet wird, wenn sich zwei umherfliegende Rezeptoren zu einer funktionellen Einheit verbinden. Bereits im Jahr 2002 entdeckten Wissenschaftler der Universität Seattle die Dimerisierung von Cannabinoid-CB1-Rezeptoren – diese verbanden sich mit anderen Rezeptoren der gleichen Art und bildeten so Homomere. Dann beobachtete eine Gruppe spanischer Forscher im Jahr 2013, wie sich 5HT1A-Rezeptoren mit den CB2-Rezeptoren des Endocannabinoid-Systems verbanden und Heteromere bildeten, an die wiederum CBD eifrig bindet. Dieser besondere Effekt könnte in gewissem Maße mit den neuroprotektiven Eigenschaften von Cannabidiol zusammenhängen. Wie dem auch sei, sowohl die Bildung von endocannabinoid-serotonergen Dimeren als auch die Auswirkungen von CBD und anderen Cannabinoiden auf diesen Molekülverbund sind jedoch noch sehr schlecht untersucht.


CBD und Serotonin – die Effekte auf die Gesundheit


Der Einfluss von CBD auf das Serotoninsystem ist eine Tatsache. Dennoch ist es schwierig zu bestimmen, welche der gesundheitsförderlichen Eigenschaften von Cannabidiol auf die Wechselwirkung mit dem Endocannabinoidsystem zurückzuführen sind und welche dem serotonergen System zuzuschreiben sind. Die vorhandenen Forschungsergebnisse legen nahe, dass zumindest einige der antipsychotischen, antidepressiven, stimmungs- und schlafstabilisierenden sowie antiemetischen Eigenschaften von Hanf auf das Wirken von Serotonin zurückgeführt werden können. Um das Ausmaß dieser Auswirkungen zu bestimmen, sind jedoch weitere Studien erforderlich.

Am Ende müssen wir aber noch einen Punkt hervorheben. Die Aktivierung der weiteren pharmakologischen Ziele von CBD erfolgt eher in höheren Konzentrationen, das heißt hauptsächlich bei der Verabreichung von Arzneimitteln oder Isolaten. Angesichts der Tatsache, dass die einzige Form von CBD, die in den meisten Teilen Europas legal und allgemein verfügbar ist, die Extrakte aus ganzen Pflanzen mit dem Status von Nahrungsergänzungsmitteln sind (daher mit einem moderaten Gehalt an Cannabidiol), muss festgestellt werden, dass die Verbraucher aufgrund ihrer allgemeinen gesundheitsförderlichen Eigenschaften nach Hanfpräparaten greifen und so hauptsächlich nur die Effekte erfahren, die mit der Aktivierung des Endocannabinoidsystems verbunden sind. In solchen Fällen bleibt der Einfluss von CBD auf das serotonerge System daher eher unbedeutend. Was den speziellen Fall der streng medizinischen Anwendung von Cannabidiol betrifft, so erfordert die mögliche praktische Bedeutung seiner Wechselwirkung mit Serotonin noch weitere eingehende Untersuchungen. Nur dann können wir über die praktische Bedeutung der Auswirkungen von CBD auf das serotonerge System sprechen – eine Auswirkung, die wahrscheinlich vor allem für die Patienten relevant sein wird, die von CBD in medizinischer Qualität profitieren. Für alle anderen Personen – das heißt, für diejenigen, die nach Nahrungsergänzungsmitteln auf Hanfbasis greifen – bleibt die Beziehung zwischen CBD und dem serotonergen System eher eine akademische Neugier mit begrenzten praktischen Konsequenzen.


Quellen:

Psychedelic CBD and Psychedelic Receptor.

CBD and the Serotonin System.

J. Franklin Cannabinoid Regulation of Serotonin 2A (5-HT2A) Receptor Signaling.

How CBD Works.

A. de Mello Schier, NP. de Oliveira Ribeiro and others: Antidepressant-like and anxiolytic-like effects of cannabidiol a chemical compound of Cannabis Sativa.

P. Morales, the Dow P. Hurst, P. Reggio: Molecular Targets of the Phytocannabinoids-A Complex Picture.

M. Pelz, K. Schoolcraft, C. Larson, M. Spring, López H.: Assessing the role of serotonergic receptors in cannabidiol’s anticonvulsant efficacy.

L. Resstel 1 R. Tavares, S.Lisboa, S. Joca, F. Corrêa, F. Guimarães: 5-HT1A receptors are Involved in the cannabidiol-induced attenuation of behavioral and cardiovascular responses to acute restraint stress in rats.

E. Russo, A. Burnett, B. Hall, K. Parker agonistic properties of cannabidiol at 5-HT1A receptors.

THC & CBD – Promiscuous Partners With Many Receptors.

J1. Wager-Miller, R. Westenbroek, K. Mackie: Dimerization of G protein-coupled receptors: the CB1 cannabinoid receptors as an example.


Text von Robert Kania / Übersetzt aus dem Englischen von mze

Eine Antwort auf „CBD und Serotonin

  1. DIE HANFINITIATIVE

    „Dämonen der Finsternis“ Eine Episode aus „Die Quantenpyhsik der Liebe“. 😉

    Aber zuerst: Lieben Dank für diese umfangreichen und ausführlichen Informationen. Jetzt verstehe ich etwas mehr, warum CBD so gut wirksam bei „gewissen Albträumen“ ist.

    Seit ich mich mit der Prohibition beschäftige, weiss ich es manchmal nicht mehr – was ist Realität und was ist Satire. Ich lebe wohl zuweilen in einer bitteren Realsatire! Aber dann weisen mir meine Träume oft den Weg. 😉

    […] /begin Satire: „Ich hatte gestern Nacht einen schlimmen Albtraum. 🙁 Jens Spahn, unser derzeit amtierender Bundesgesundheitsminister ist mir im Traum erschienen, und wie in einem Karnevalsauftritt trötete er die ganze Zeit immer wieder, dabei teuflisch lachend, dieselbe Phrase – „SCHWARZER AFGHANE“ – „JESUS“ – „SCHWARZER AFGHANE“… gefolgt von einem Tusch.

    Schweißgebadet und erschrocken erwachte ich. Wie konnte so etwas geschehen, dass ich so einen Horroralbtraum erleben musste. Da fiel es mir ein – ich hatte beim „Hanfverband“ am Vorabend ein Video mit ihm gesehen, (da brachte er das menschenverachtende „Schwarzer Afghane“ Zitat) und ich hatte meine CBD-Tropfen nicht eingenommen, vor dem Schlafengehen. Das holte ich ich schnell nach. Und siehe da – kein „Dämon der Finsternis“ 😉 störte fortan meinen friedlichen Schlaf.“ /end Satire […]

    Also, wer weiß es? Womit heilte Jesus? „Spani“ scheint es ja nicht zu schnallen!
    Kleiner Hinweis – die Bibel soll an „dieser Stelle “ falsch übersetzt worden sein.
    [
    Kaneh Bosm] [YOU want to know more? klick „DIE HANFINITIATIVE“]

    Zur Cannabinoid- und vor allem zur CBD-Forschung sollte man seinen Blick nach Israel richten. Stichwort „Endocannabinoidsystem“, „Neuroplastizität“ und „Epigenetik“. Dort hat man schon viele Jahre Vorsprung in der Grundlagenforschung, wie Richard C. Schneider es schon vor Jahren, in einer ARD-Dokumentation zu Cannabis im Altersheim und zur Behandlung bei krebskranken Kindern, berichtet hat. Wer kennt die ARD-Doku noch?

    Wir, als DIE HANFINITIATIVE, wollen, dass wir und unsere Kinder und Enkel eine lebenswerte und gesunde Gegenwart und Zukunft erleben und erwarten dürfen.

    Wir sind deshalb vielseitig aktiv und recherchieren auch Fakten und stellen diese zur Debatte.

    Wir vertreten auch unsere eigenen Wertvorstellungen, Meinungen, Emotionen und Erkenntnisse.

    Bitte prüfen Sie unsere Fakten und Schlußfolgerungen und ziehen Sie ihre eigenen Schlüsse, wenn Sie sich umfangreich informiert haben.

    Wenn Sie auch zu dem Ergebnis gelangen, dass wir handeln müssen, werden Sie bitte aktiv.

    Unterstützen Sie unsere Sache oder gründen Sie eigene Initiativen und Aktivitäten.

    Tun Sie es für sich und für die Zukunft ihrer Kinder und Enkel.

    Zeigen Sie Empathie.

    Vielen lieben Dank.

    EUER 🙂 Team von DIE HANFINITIATIVE 🙂 🙂 🙂

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