Sonntag, 10. Januar 2016

Untersuchung der Gattung Croton

 

Zierpflanzen-Psychonautik

 

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Markus Berger

 

 

Croton-Spezies sind wahrscheinlich ein traditionelles Ayahuasca-Additiv. Christian Rätsch vermutet in seiner Enzyklopädie, dass es sich bei Tipu bzw. Tipuru um Croton sp. handelt. Als Wirkstoff werden Morphine angegeben (RÄTSCH 1998: 705). Daraus ergibt sich die zu erarbeitende Fragestellung / Zielsetzung:

 

 

Gehören Croton spp. zu den natürlichen Opiatlieferanten?

Die Fachliteratur hält zum Thema Croton nur sehr wenig bereit, auch die erhaltenen Internetlinks über die Suchmaschine stellten auf anschauliche Weise dar, wie wenig diese Pflanzengattung von der pharmakologischen Forschung bislang untersucht wurde. Glücklicherweise fand ich die Dissertationsarbeit von Wolfram Johannes Eisenreich aus München (zur Erlangung des Doktorgrades der Fakultät für Chemie und Pharmazie der Ludwig-Maximilians-Universität München), mit dem Titel „Isolierung, Identifizierung und Partialsynthese von Pflanzeninhaltsstoffen aus Croton flavens L.“ aus dem Jahr 2002. In dieser Schrift werden adäquate Untersuchungs- und Analyseergebnisse bezüglich der Inhaltsstoffe der Spezies Croton flavens LINNÉ publiziert, welche mir in diesem Stück als solide Grundlage dienen.

 

 

Überblick über die Botanik der Croton-Arten:

 

Croton Codiaeum
Croton Codiaeum

 

Die Gattung Croton umfasst etwa 700 Arten, ist in den Tropengebieten Amerikas, Afrikas und Madagaskars beheimatet und gehört zur Familie der Euphorbiaceae JUSS., NOM. CONS. (Wolfsmilchgewächse), Unterfamilie Crotonoideae BURMEIST. (oder auch Crotonaceae J. AGARDH). Vollständige Übersichten über alle Croton-Arten und -Synonyme finden sich auf den Internetseiten des Department of Botany der University of Wisconsin-Madison (http://www.botany.wisc.edu/croton/Pages/Checklist%20Croton%20Synonyms%20A.html) und des New York Botanical Garden (http://www.nybg.org/bsci/hcol/sebc/Euphorbiaceae.html). Im Rahmen dieser Arbeit ist primär die Spezies Croton flavens L. relevant, obgleich sicherlich auch andere Arten die beschriebenen Verbindungen enthalten und ich nun eben noch auf eine als Zierpflanze beliebte Spezies eingehen möchte, den Wunderstrauch Codiaeum variegatum:

 

Die beliebte Zierpflanze mit den bunten Blättern wird zwar Croton (auch Kroton, Krebsblume, Prachtblattstrauch und Wunderstrauch) genannt, ihr korrekter, aktueller botanischer Name ist jedoch Codiaeum variegatum (L.) A. JUSS.

Die Gattung Codiaeum (Euphorbiaceae) besteht aus nur dieser einen Art mit verschiedenen Varietäten und zahlreichen Hybridformen und wurde vom Genus Croton abgeleitet. Zur Nomenklatur: „Die Bezeichnung Kroton heißt im griechischen Hundszecke und war früher der wissenschaftliche Gattungsname“ (LOCHSTAMPFER; http://www.botanikus.de/Gift/kroton.html), heißt es in der Enzyklopädie des Internetportals Botanikus.de. Die Autoren Hahn ergänzen: „Linné sprach noch von Croton variegatum L., heute sagt man Codiaeum variegatum“ (HAHN et HAHN 2001). Bezüglich der Herkunft des aktuellen Gattungsnamens Codiaeum herrscht Uneinigkeit: Einige Quellen vermerken, der Name leite sich von ‚kodiho’, der malayischen Bezeichnung für die Pflanze ab (LOCHSTAMPFER; s.o.). Andere Literaturstellen behaupten, Codiaeum komme vom spätlateinischen ‚codia’ (Mohnkopf), in Bezug auf die Papaver-ähnlichen Samen der Pflanze (HAHN et HAHN 2001).

Frühere Synonyme für Codiaeum variegatum sind Croton variegatum L., Croton lacteus VAN HOUTTE und Croton latimaculatus CHANTRIER.

Codiaeum ist also eng mit Croton spp. verwandt und könnte identische Inhaltsstoffe aufweisen.

 

Selbstversuche seien in diesem Zusammenhang unbedingt zu unterlassen, immerhin enthält die Pflanze nicht hinreichend identifizierte toxische Substanzen, u. a. Phorbolester und Terpene in der Latex. Phorbolester (12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA)), wurden auch aus Croton tiglianum isoliert (EISENREICH 2002: 5), so dass es durchaus möglich ist, dass in Codiaeum die gleichen Verbindungen anwesend sind.

Die im Folgenden behandelte Croton flavens L. ist ein 1 bis 3 Meter hoher duftender Strauch, mit ovalen, 4 bis 13 cm langen, bis zu 4 cm breiten Blättern. Die Pflanze trägt bis zu 10 cm lange Blüten mit sowohl weiblichen als auch männlichen Kelchen und bis zu 5 mm großen Kapseln sowie dunkelgrauen Samen.

 

 

Zusammenfassung der Untersuchungen des Croton flavens L.

Wie oben bereits angedeutet, umfasst die Dissertationsarbeit von Wolfram Johannes Eisenreich u. a. bereits publizierte, wie auch eigene neue chemische Analysen der Spezies Croton flavens und verwandter Arten. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit kann – summa summarum – einführend festgehalten werden: Croton-Spezies produzieren eine Reihe von Alkaloiden aus dem Benzylisochinolin-Stoffwechsel (Aporphine, Morphinane etc.). Besonders bemerkenswert an Croton ist aber, dass in manchen Spezies spiegelbildlich konfigurierte Morphinandienone nebeneinander vorkommen. Dies ist im Pflanzen- bzw. Tierreich sehr selten, weil von Enzymsystemen normalerweise nur ein Enantiomer produziert wird (EISENREICH 2002: 83)“.

 

Nun, vor einem tieferen Einstieg in die Thematik, kurz einige Definitionen:

 

 

Morphinandienone

Morphinandienone sind relativ unbekannte und im Vergleich zu anderen Substanzen seltene Verbindungen aus der Klasse der Alkaloide, die außer in den Papaveraceae noch in Pflanzen weniger anderer Familien vorkommen (siehe Tabelle 5). Die diesbezügliche Forschung steht noch ziemlich am Anfang.

„Der Begriff Morphinandienon-Alkaloide wurde erstmals 1965 von Kühn und Pfeifer eingeführt, um die Morphinan-7-on Struktur zu beschreiben (…). Vertreter dieser Stoffklasse wurden bisher aus den Pflanzenfamilien der Papaveraceae, Menispermaceae und Euphorbiaceae isoliert. Bisher wurden an die 30 verschiedene Substanzen identifiziert. Sie spielen zum Teil eine wichtige Rolle bei der Biosynthese von Thebain, Codein und Morphin. Gemäß ihrer absoluten Konfiguration am C-9 werden die Morphinandienone der (R)- bzw. (S)-Gruppe zugeordnet (…). Morphinandienone besitzen bestimmte charakteristische Eigenschaften, die sie von der Mehrzahl anderer Morphinane abheben (…)“ (EISENREICH 2002: 25). Hinzugefügt werden muss, dass Morphinandienone (z.B. Pallidin, N-methylflavinantin usw.) mittlerweile auch in Gattungen der Annonaceae (z.B. in Fissistigma oldhami (HEMSL.) MERR. und Guatteria goudotiana TRIANA et PLANCH) und der Lauraceae (z.B. Lindera glauca SIEB. et ZUCC.) entdeckt wurden.

 

 

Morphinane, Aporphine und Benzylisochinoline

Unter Morphinanen versteht man, vereinfacht ausgedrückt, die Grundkörper der originären Morphin-Alkaloide (z.B. Morphin, Thebain und Codein). Die Aporphine stellen eine chemische Gruppe dar, welche eine Opiumalkaloid-ähnliche Struktur aufweist (RÄTSCH 1998: 856). „Aporphin ist nahe verwandt mit dem Opiat Apomorphin (…). Es unterscheidet sich nur durch das Fehlen zweier Hydroxylgruppen. Aporphin kann sich möglicherweise bei Verarbeitung, Lagerung oder im Metabolismus in Apomorphin umwandeln (…). Aporphin ist auch in der Mohnart Papaver fugax POIR. enthalten (…)“ (RÄTSCH 1998: 397). Zum Benzylisochinolin-Typ gehören z.B. Alkaloide, wie Papaverin, Noscapin (= Narcotin) und Narcein.

 

 

Ergebnisse der Untersuchung

Eisenreich untersuchte fünf aus Barbados stammende Sträucher des Croton flavens L. chromatographisch und konnte zwölf Substanzen isolieren, von welchen drei neue Naturstoffe darstellen: „Die Strukturen wurden aufgeklärt anhand ihrer UV-, IR- und Massenspektren, sowie vor allem anhand der 1H-, 13C-, DEPT-, APT-, HH-COSY-, NOE-, HMQC- und HMBC-NMR-Spektren. Elf Substanzen gehören der Stoffklasse der Alkaloide an. Ein Tetrahydroprotoberberin-Grundgerüst besitzen Scoulerin (…) und Coreximin (…). Die beiden Substanzen unterscheiden sich nur in der Anordnung einer Hydroxygruppe. Bei der Biosynthese aus Retikulin wird durch das „Berberine
Bridge Enzym“ die N-Methylgruppe zur Cyclisierung oxidiert. Dies ist erst der zweite Bericht, dass Tetrahydroprotoberberine aus einer Croton-Spezies isoliert wurden. Fünf weitere Verbindungen gehören der Stoffklasse der Morphinandienone an“ (EISENREICH: 97).

 

 

Tabelle 1.

Inhaltsstoffvorkommen in Croton flavens L.

Coreximin                                Saludimerin B

Crotoflavol                               Salutaridin

Flavinantin                               Salutarin

Norsinoacutin                           Salutarin-N-oxid

O-Methylflavinantin                  Salsinodimerin

Saludimerin A                          Scoulerin

 

 

Eine essentielle Vorstufe der Morphinan-Biosynthese: Salutaridin

Das schon in Papaver bracteatum nachgewiesene Morphinandienon Salutaridin, wie auch dessen Dimer Salutaridin-N-oxid (EISENREICH 2002: 69; SARYAR et al. 1992: 368-369; HEYDENREICH et PFEIFER 1966: 121-122), konnte Eisenreich auch aus Croton flavens isolieren: „Aus den fünf untersuchten Sträuchern konnten sowohl (R)-konfiguriertes Salutaridin (…) als auch das Enantiomerengemisch Salutarin (…) isoliert werden. Mittels Razematspaltung über Kristallisation diastereomerer Salze konnte Salutaridin enantiomerenrein erhalten werden. Das (S)-konfigurierte Sinoacutin (…) war dadurch aber nicht zugänglich. Daher wurde aus Norsinoacutin (…) durch Nmethylierung mit Formaldehyd und dem Reduktionsmittel Natriumcyanoborhydrid das linksdrehende Enantiomer Sinoacutin synthetisiert. Salutaridin ist eine wichtige Vorstufe bei der Biosynthese von Thebain, Codein und Morphin (…). Wie schon beschrieben, konnte sowohl enantiomerenreines Salutaridin (…), als auch das Enantiomerengemisch Salutarin (…) isoliert werden. Nur Salutaridin wird in Thebain, Codein und Morphin umgewandelt“ (EISENREICH 2002: 100).

 

 

Tabelle 2.

Die Morphinandienone des Croton flavens L.

 

NAME                                 CHEMISCHE BEZEICHNUNG

 

Salutarin                              4-Hydroxy-3,6-dimethoxymorphinandienon

Salutaridin                           (+)-(R)-4-Hydroxy-3,6-dimethoxymorphinandienon

O-Methylflavinantin             (-)-(R)-2,3,6-Trimethoxymorphinandienon

Norsinoacutin                      (-)-(R)-N-Nor-4-hydroxy-3,6-dimethoxymorphinandienon

Flavinantin                           (+)-(R)-3-Hydroxy-2,6-dimethoxymorphinandienon

 

 

Tabelle 3.

Die Dimere der Morphinandienone des Croton flavens L.

 

NAME                                 CHEMISCHE BEZEICHNUNG

 

Saludimerin A                      (P)-1,1‘-Bi-(+)-(R)-4-Hydroxy-3,6-DMD

Saludimerin B                      (M)-1,1‘-Bi-(+)-(R)-4-Hydroxy-3,6-DMD

Salsinodimerin                     1-_(-)-(R)-N-Nor-4-hydroxy-3,6-DMD-1‘-yl_-(+)-(R)-4-hydroxy-3,6-DMD

Salutarin-N-oxid                  4-Hydroxy-3,6-DMD-N-oxid

Crotoflavol                           2,5-Dihydroxy-3,6-dimethoxyphenanthren

 

 

Aus anderen Croton-Arten isolierte Inhaltsstoffe

Ich möchte diesen letzten Absatz nur als exemplarische Auswahl verstanden wissen, denn es existieren zahlreiche Croton-Arten, von denen unter Garantie einige Pflanzen die besprochenen Inhaltsstoffe beherbergen.

 

Samen des Croton tiglium L. enthalten 30 bis 50 % fettes Öl (Oleum Crotonis oder Oleum Tiglii), bis zu 18 % Proteine, Crotonharz, Neutralfett und freie Fettsäuren. Das Polyester des Diterpenalkohols Phorbol und die Tiglinsäure bilden die toxischen Verbindungen des Croton, welche im Harz, in den Blättern, Wurzeln und im Holz vorkommen (HAHN et HAHN 2001). Croton tiglium enthält außerdem Crotin. In Croton cajucara BENTH. wurde das Diterpen trans-Dihydrocrotonin gefunden, in Croton lechleri konnten drei Diterpene nachgewiesen werden (CAI et al. 1993). Laut Eisenreich wurden in Croton linearis und Croton plumieri Proaporphine und Morphinane, in Croton draconoides und Croton celtidifolius Aporphine, in Croton humilis Benzylisochinolin-Alkaloide, N-Methyltyramin-Derivate, Homologe und Diterpene nachgewiesen. (EISENREICH 2002: 4-8). In Croton balsamifera JACQ. (Barbados) konnten die Morphinandienone Salutaridin und Norsinoacutin gefunden werden. Bei der jamaikanischen Croton flavens L. werden solche mit ganzrandigen von denen mit gezackten Blättern unterschieden. Die gezackte Art enthält die Morphinandienone Flavinin und Norsinoacutin, die nicht-gezackte Art Flavinantin, Sinoacutin und Norsinoacutin, Flavinin konnte jedoch nicht gefunden werden. Analysen kolumbianischer Croton flavens L. hatten zum Ergebnis, dass die Spezies das Proaporphin (-)-Amuronin enthält.

Aus Wurzelmaterial einer Croton flavens L. aus Curaçao konnten neben diversen Alkaloiden

Hydroxyphorbolester (vom Tiglian-Typ) identifiziert werden – diese nennt man Crotonfaktoren.

1998 wurde zum ersten Mal ein Tetrahydroprotoberberin in einer Croton-Art entdeckt (EISENREICH 2002: 5).

 

 

Tabelle 4.

Morphinan-, Aporphin- oder Proaporphin-haltige Croton-Spezies (Auswahl)

 

ART                                        INHALTSSTOFFE

Croton balsamifera                   Morphinandienone

Croton celtidifolius                   Aporphine

Croton draconoides                  Aporphine

Croton flavens                         Morphinandienone, Proaporphine

Croton flocculosus                   Morphinandienone

Croton linearis                         Proaporphine, Morphinane

Croton plumieri                        Proaporphine, Morphinane

Croton salutaris                        Morphinandienone

 

 

Tabelle 5.

Andere Morphinandienone-enthaltende Pflanzen (Auswahl)

 

NAME                                                               FAMILIE

Roemeria refracta DC.                                   Papaveraceae

Corydalis incisa (THUNB.) PERS.                   Papaveraceae

Fissistigma oldhami (HEMSL.) MERR.           Annonaceae

Guatteria goudotiana TRIANA et PLANCH    Annonaceae

Lindera glauca SIEB et ZUCC.                        Lauraceae

 

 

Aussichten

Es kann davon ausgegangen werden, dass die Gattung Croton künftig noch eine größere Rolle innerhalb der pharmakologischen Forschung spielen wird. Als Opiatlieferant ist die Gattung zwar zu unsicher und unkomfortabel, andere natürliche Quellen sind wesentlich effizienter nutzbar. Trotzdem ist allein die Tatsache, dass in solch tropischen Gewächsen opioidanaloge bzw. verwandte Verbindungen enthalten sind, von großem Interesse und von immenser Relevanz für weitere Forschungen. Die Zukunft wird zeigen, dass die Opiumalkaloide, welche man lange Zeit ausschließlich in Pflanzen der Papaveraceae vermutete, in noch vielen anderen Gewächsen vorkommen. Heute ist z. B. schon klar, dass in der Haut des Bufo marinus Morphin nachgewiesen werden kann (RÄTSCH 1998: 852). Auch in Heu, im Gartensalat (Lactuca sativa L.) und sogar in Kuh- und menschlicher Muttermilch (!) wurden Spuren von Morphin gefunden (RÄTSCH 1998: 851; 814). Mit Sicherheit werden wir in den nächsten Jahren noch so manche Überraschung erleben dürfen.

 

 

Bibliografie

 

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Cai, Y.; Chen, Z.P. und Phillipson, J.D. (1993), 3 Diterpenes from Croton lechleri, Phytochem. 32(3): 755-760

 

Capasso, Anna; Piacente, Sonia; Cumandà, Jativa De Tommasi, Nunziantina; Ragucci, Massimo und Pizza, Cosimo (1998), Flavonol Glycosides from Croton menthodorus Reduce in vitro Morphine Withdrawal, Pharmaceutical Biology Vol.36, No.5: 310-314

 

Castedo, L.; Granja, J.A.; Rodriguez de Lera, A.; Villaverde, M.C. (1991), Alkaloids from Guatteria goudotiana, Phytochemistry 30(8): 2781-2783

 

Chang, Y.C.; Chen, C.Y.; Chang, F.R.; Wu, Y.C. (2001), Alkaloids from Lindera glauca, Journal of the Chinese Chemical Society 48: 811-815

 

Chiu, N.Y., Huang, S.C., and Kuo, S.C. (1993), A Novel Morphinandienone Alkaloid from Fissistigma oldhami, Planta Medica 59: 179-180

 

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